脊髓性肌萎缩症（spinalmuscularastropy，SMA）是儿童最常见的神经肌肉病，以脊髓前角α-运动神经元退化变性导致的肌无力和肌萎缩为主要临床特征。随着年我国上市了疾病修正治疗药物诺西那生钠注射液，也相继发表了《脊髓性肌萎缩症多学科管理的专家共识》、《脊髓性肌萎缩症的临床实践指南》、《脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识》，标志我国进入一个全新的SMA精准诊治和管理阶段。下面小编将结合国内外科研进展和指南共识，分上下两篇分别对SMA遗传学基础知识及诊断进展进行简单概述。上篇主要包括SMA临床分型、致病机制、分子技术等内容；下篇主要包括诊断趋势、新筛发展及基因检测策略等内容。
SMA患者起病年龄差异性大，从出生前至成人期均可发病。主要表现为以四肢近端为主的进行性肌无力和肌萎缩，随着疾病进展，可出现呼吸、消化、骨骼等多系统受累。随着分子检测技术的进步和疾病自然史研究的深入，国内外近年SMA临床诊疗实践和指南共识建议，在传统临床分型基础上，根据起病年龄、运动里程碑、SMN2基因拷贝数及病情进展程度等对SMA进一步划分亚型，以便更好地理解自然病程和观察药物疗效[1-2]。
表1脊髓性肌萎缩症的临床分型
SMA是第二大常见的致死性常染色体隐性遗传病，活产婴儿的发病率为1/～1/，现有研究表明中国人群携带率约为1/72-1/47[3-7]，根据此数据，中国现存SMA携带者约万。
图1我国SMA流行病学分布图
1.SMN1突变基因型
SMA的主要致病基因为运动神经元存活基因1（survivalmotorneuron1，SMN1），定位于5q11.2-q13.3。SMA突变基因型主要有两类：95%由SMN1双等位基因纯合缺失所致，即[0+0]基因型；5%由SMN1复合杂合突变所致，即一个等位基因缺失，另一个等位基因发生微小致病性变异，为[0+1d]基因型。SMN1双等位基因均为微小致病性变异，即[1d+1d]基因型，非常罕见，目前仅有白种人近亲婚配的病例报道。
图2SMA突变基因型示意图
注：0、1数字代表SMN1基因拷贝数情况；
1d代表SMN1基因携带微小变异。
SMN1微小致病性变异在不同种族患者中表现不同的变异谱系，目前国内外已报道的微小致病性变异约90种，在中国人群中最常见的变异为第1外显子的c.22dupA（p.Ser8Lysfs*23）以及第5外显子的c.TA（p.Leu*），约占全部点突变的31.7%和17.1%[8-9]。
图3中国人群中常见SMN1微小变异示意图
2.SMN2表型修饰及临床意义
SMN基因存在端粒侧SMN1和着丝粒侧SMN2高同源性拷贝，仅为5个碱基差异。其中位于第7号外显子第6位c.的C/T，影响SMN2mRNA外显子7被选择性剪接，导致SMN2基因仅能产生10%～15%具有功能、结构稳定的SMN全长蛋白，如下图所示。
图4SMN1基因/SMN2基因表达SMN蛋白示意图
SMN2基因拷贝数是目前公认的SMA修饰基因，患者携带SMN2拷贝数越多表型越轻。在最近的SMN2拷贝数与疾病严重程度之间相关性的大队列研究中发现[10]，大多数带有单个SMN2拷贝（96%）和两个SMN2拷贝（79%）的患者会表现出最严重的临床表型，而带有3个SMN2拷贝的患者中有一半以上会出现II型SMA。SMN2拷贝数较高的患者（4、5和6拷贝）主要表现为较轻的III型SMA（分别占88%、80%和%）。
图5SMN2拷贝数与疾病严重程度
之间相关性研究[10]中部分数据截图
因此，SMN2拷贝数具有重要的临床意义：1）在以调控SMN蛋白为治疗策略的药物临床试验中常常为作为重要参考依据；
2）在新生儿筛查中被作为症状出现前患者治疗评估的重要生物学标志物。
技术
检测内容
优缺点
多重连接探针扩增(MLPA）
检测SMN1
基因拷贝数；
检测SMN2
基因拷贝数。
优：目前国内外SMA管理共识推荐SMA诊断的金标准。
缺：不能检测SMN1基因微小变异与SMN1[2+0]基因型。成本较高。
荧光定量PCR
检测SMN1
基因拷贝数。
优：操作简单、成本适宜。
缺：不能检测SMN1基因微小变异与SMN1[2+0]基因型。特异性相对MLPA方法略逊。
特异性长片段PCR结合巢式PCR或RT-克隆测序
明确检测SMN1
基因微小突变。
优：结果准确，可精确检测SMN1基因上大部分微小突变。
缺：操作复杂，一般实验室不具备条件。
常规
Sanger
测序
检测SMN1/SMN2
微小突变。
优：操作相对简便，实验室普及度高。
缺：无法区分微小突变是发生在SMN1基因还是SMN2基因。
飞行时间质谱
（核酸质谱）
检测SMN1
基因拷贝数；
检测SMN2
基因拷贝数；
检测SMN1/SMN2
微小突变。
优：灵密度及特异性高，可实现多重定量分析，成本低廉，操作简单。
缺：不能检测SMN1基因微小变异与SMN1[2+0]基因型。无法区分微小突变是发生在SMN1基因还是SMN2基因。
达瑞生物飞行时间质谱
（核酸质谱）
飞行时间质谱平台（核酸质谱），由“人类基因组之父”、美国科学院资深院士查尔斯·肯特（CharlesCantor）博士带领团队多年精心研发而成，是国际业界公认的SNP基因型分析和DNA甲基化分析的理想检测方法，是目前唯一获得国际专利的应用飞行质谱对微量核酸进行全方位研究的技术平台。
达瑞生物研制的飞行时间质谱（DRMassARRAY,粤穗械备)是一种功能强大的综合性技术平台，该系统完美地整合了PCR技术的高灵敏度、芯片技术的高通量、质谱技术的高精确度和人工智能数据库的强大功能，可检测基因的SNP、突变、甲基化及CNV分析等，其稳定准确的检测结果、经济的检测成本可满足临床越来越多对中等通量多种基因突变类型检测的需求，再加上方便快捷的自动化检测流程，使得质谱在基因检测领域具有自己的特色和竞争力，成为临床及科研分子实验室必备的高端检测平台。
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预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇严重运动神经元病是一组中枢神经系统运动神经元的进行性变性疾病，包括进行性脊肌萎缩症、进行性延髓麻痹症、原发性侧索硬化症、肌萎缩性侧索硬化症。
这些名词大家感觉会很陌生，换个通俗的说法——「渐冻人症」，大家就会豁然明白。
我们俗称的「渐冻人症」的医学名称为「肌萎缩性侧索硬化症」，就是运动神经元病中的一个最常见类型。
患者患病后，先是肌肉萎缩，随着时间的推移恶化，会引发呼吸衰竭。
而这整个病情演化的过程中病人的意识是清醒的，最后病人是在有意识的情况下因无力呼吸而死亡。
如同灵*被囚禁在了身体里，却什么也做不了，不能说话，不能做出任何动作，病人的身体如同被逐渐冻住，所以俗称「渐冻人」。
光听描述，大家都可以看得出这是一种很可怕的疾病。
运动神经元病是世界卫生组织宣布的人类五大疑难杂症之一，与癌症和艾滋病齐名，运动神经元病在目前来说是一种无法治愈的疾病。
由于该病尚没有有效的治疗药物，大约80%的患者会在发病后5年内因「呼吸衰竭或肺部感染」而死亡。
发病原因不明，没有有效的治疗手段，死亡率很高，这是一种近乎绝症的疾病。但可以通过药物来延缓渐冻人病情发展，提高生活质量，延长寿命。
中医应对运动神经元病
虽经许多研究，提出过慢病*感染、免疫功能异常、遗传因素、重金属中*、营养代谢障碍以及环境等因素可诱发运动神经元疾病的假说，但均未被证实。而中医辨证论治肢体瘫痪在中医中称“痿”，“痿谓于足痿弱举动不能，如痿弃不用之意”，根本原因为肝肾两虚加之外邪入侵“肺热叶焦”肾水更亏，水不涵木，故氧耗精伤，筋骨失其濡养，脉络不和而出现本症症状。
第一步，健运脾胃：人体的气血是由脾胃将食物转化而来，故脾胃乃后天之本。脾胃五行属土，属于中焦，共同承担着化生气血的重任，所以说脾胃同为“气血生化之源”，认为人体的气血（相当于我们所说的能量）是由脾胃将食物转化而来的。又说脾胃是“后天之本”就是人生存的根本。脾主运化，是指脾具有把水谷(饮食物)化为精微，并将精微物质转输至全身的生理功能。使得人体具有一个良好的吸收能力，能够完成饮食物的消化吸收及其精微的输布，血行畅通，关节疏利，筋骨强健，肌肉发达，肢体活动有力。
第二步，补益肝肾“肝肾同源”：肝与肾之间有着密切的联系，肝藏血，肾藏精，精血相互滋生。在正常生理状态下，肝血依赖肾精的滋养。肾精又依赖肝血的不断补充，肝血与肾精相互资生相互转化。精与血都化源于脾胃消化吸收的水谷精微，故称“精血同源”。在脾胃功能虚损较轻或是运化能力尚可，可以兼顾肝肾不足的问题，根据患者个人病情体质情况也可一二步同时进行。
第三步，修复正气，固本培元，增强机体免疫力：中医的理论中有这么两句话“正气存内，邪不可干”，“邪之所凑，其气必虚”。“正气”即人体的抵抗力。祖国医学很重视人体的“正气”，认为在一般情况下，只要人体的正气旺盛，如功能正常，气血充沛，卫气固密，使得外邪的侵袭得到防御，不易发病。
中医治疗运动神经元的优势：
优势一、采用纯中药五龙荣肌汤治疗，没有任何*不良反应。王世龙医师采用了辨证与辨病相结合的方法，抓住肌肉萎缩这一主要环节，遣方用药，激发阳气，强筋生肌，并且协调机体阴阳平衡、增强机体免疫功能。
优势二、王世龙医师采用传统名贵中药材，根据“治其外必治其内，治其内必治其根”的原则，内服外治协调作用，辩证施治，辨别虚实，审察逆顺，因时因人因病制宜使患者症状缓解。
优势三、王世龙医师依据奇经络病理论，应用整体调节优势，平衡人体阴阳，培补人体元气，维持正常免疫机能，减少病情的发生。
五龙荣肌汤
主方组成：天龙、地龙、五爪龙、川江龙、活血龙*芪、*参、茯苓、杜仲、西洋参、葛根、山茱萸、煅牡蛎、当归、炮山甲、白术、甘草。
功效：健脾益气、活血通络、补肝益肾。
主治病症：重症肌无力、眼睑下垂、周围神经损伤肌萎缩等以肌肉痿痹不用、肌力减弱、变性、肌肉萎缩及支配障碍为主要表现的病症。
临床运用：五龙荣肌汤是王世龙医师经过多年临床经验，通过对多名身患肌肉痿痹不用的患者的救治总结出来的一个处方。根据对古代经典理论和方剂的研究，结合自身治疗经验，处方从肺、脾、肝、肾不同方面立意调整，分步骤的治疗萎证，取得了良好的疗效。
辨证要点：主症：肢体筋脉弛缓、痿软无力、甚至瘫痪、肌肉萎缩、肌肉无力、睑垂呛咳等证。多见周围神经病变、脊髓病变、肌萎缩侧束硬化、周期性麻痹。运动神经元性疾病，重症肌无力。
主要常见证型肺热津伤：发热多汗，热退后突然出现肢体软弱无力、皮肤干燥、心烦口渴、呛咳咽燥、便干、尿短*。舌质红、苔*、脉细数。湿热浸淫：身体困重、尤以下肢为重、伴胸脘痞闷。或发热、小便赤涩热痛。舌红、苔*腻脉濡数。脾胃虚弱：起病缓慢、肢软无力、时好时差、甚则肌肉萎缩、伴神倦乏力、食少便溏、气短自汗、面色少华。舌淡或有齿印、苔腻肝肾亏虚：病久肢体痿软不用、肌肉萎缩、形瘦骨立、伴腰膝酸软、头晕耳鸣或二便失禁。舌红绛、少苔、脉细数。瘀阻脉络：四肢痿软、麻木不仁、伴肌肤甲错或拘挛疼痛。舌质紫暗、脉涩。在治疗上述病症中，王世龙医师会采用五龙荣肌汤主方并根据患者病情的不同，依据辩证结果依次从健脾益气、养血补肝、强肾固元三个步骤进行治疗。并根据病位的差异调整对应五脏的五味主药的剂量来达到调节脏腑功能，平衡气血阴阳的目的。