撰文
Qi
#神经退行性疾病#
肌萎缩侧索硬化症（ALS，也称为渐冻症）是一种影响运动神经元和随意肌控制的异质性神经退行性疾病。特定基因中的致病突变已被鉴定并定义了ALS的不同亚型，比如主要由脾CD11b+细胞和小胶质细胞表达的、控制炎症反应的C9ORF72基因包含G4C2内含子重复多态性是家族性ALS的最常见原因，TBK1和其他在自噬和先天免疫信号传导发挥作用的基因突变与ALS相关。ALS4（渐冻症4型）是由编码senataxin蛋白（一种普遍表达的核ATP依赖性DNA/RNA解旋酶）的SETX基因中的常染色体显性突变引起的，特点是幼年发病和缓慢进展，患者在30多岁时会出现运动困难，其中大多数人在50多岁时需要设备来辅助行走。senataxin蛋白的功能丧失与感染期间的RNA代谢和IFN-I反应有关，但导致ALS4的SETX错义突变是否在免疫中起作用尚不清楚。
近期，来自美国西奈山伊坎医学院的IvanMarazzi团队和加州大学尔湾分校的AlbertR.LaSpada团队在Nature杂志上合作发表了一篇题为ClonallyexpandedCD8Tcellscharacterizeamyotrophiclateralsclerosis-4的文章，他们利用SetxLSALS4小鼠模型，揭示抗原特异性CD8T细胞的频率增加能够反映疾病进展，可用于作为了解疾病状态的潜在生物标志物，并强调免疫系统在ALS4神经变性中的关键作用。
研究人员首先利用柠檬酸杆菌感染从SetxLS+/-（KI）、野生型（WT）、完全敲除和杂合小鼠中分离出的骨髓来源的树突状细胞（BMDCs），并用RT-qPCR测定炎症基因的表达，Setx敲除组Il6和Ifnb转录物增加了4-5倍，而KI和WT中的表达水平几乎相同，因而LS突变不会削弱Setx在调节由感染触发的IFN-I反应中的活性。然而，研究人员注意到在KI小鼠的脊髓、脑和血液中表达PD-1的CD8T细胞频率增加，且有症状者相较于无症状者更为明显。先前在AD小鼠模型中报道存在非功能性PD-1+T细胞，而这里的KI小鼠脊髓的PD-1+CD8T细胞仍然能够产生效应分子IFNγ和TNF。为了进一步了解这些细胞的性质，他们对有症状KI小鼠血液中表达或不表达PD-1的效应记忆CD8T细胞转录组进行分析，定义了TEMRACD8T细胞，即一群终末分化的效应记忆细胞的子集细胞，已报道与类风湿性关节炎和阿尔茨海默病等疾病相关。此外，通过对TCR-Vβ库进行测序发现PD-1+而非PD-1-CD8T细胞表现出明显的克隆扩增。
为了评估免疫系统对ALS4运动障碍的影响，研究人员进行了骨髓移植实验，分别构建了KI-WT小鼠（KI骨髓细胞移植到WT小鼠）、WT-KI小鼠（野生型骨髓细胞移植到KI小鼠）、KI-KI和WT-WT小鼠，并在10个月后进行行为学和组织学检测。加速转棒实验结果显示KI-KI小鼠表现出明显的运动不协调，且腰脊髓腹角运动神经元的大小减小，大口径轴突数量减少。为了将这些观察结果与免疫功能障碍联系起来，他们对所有嵌合小鼠组进行了免疫表型分析，结果显示KI-KI嵌合体血液中PD-1+CD8T细胞的频率增加，说明活化的CD8T细胞频率增加与疾病的发展相关。
那么这种CD8T细胞的异常激活是否发生在其他形式的ALS中呢？对FusPL/WTALS6小鼠模型和SOD1G93AALS1小鼠模型进行检测，并未发现活化T细胞的频率增加或任何显著的功能障碍。那么携带SETXLS突变的人类患者中是否也存在活化T细胞频率的增加呢？通过对外周血单核细胞的流式分析发现CD45RA+CD28CD27（TEMRA）细胞增加了3倍，与在小鼠模型中观察到的现象一致。为了将CD8T细胞表型与ALS4患者的病理学联系起来，研究人员检查了两名ALS4患者的死后脊髓切片，能够清晰地将CD8T细胞定位在来自患者的腰脊髓切片的腹角，而在对照个体中未检测到CD8T细胞。
总的来说，这项工作确定了ALS4中的激活的抗原特异性CD8T细胞的免疫特征，这可能作为监测ALS4患者疾病进展的潜在生物标志物。
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